불필요한 치료의 대유행-의학계의 풍토

2012년에 미국 UCLA의 연구팀은 가장 인용지수가 높은 의학잡지인 NEJM에 파킨스병 환자의 뇌 깊숙이 전극을 심어 자극을 주면 공간기억력이 상당히 개선된다는 논문을 발표하였다. 이 연구는 단 7명이라는 아주 적은 수의 환자를 대상으로 했지만 이미 뇌에 전극을 심은 사람이 많지 않다는 점에서 이해할만했다. 이 연구결과는 언론을 통해 다음과 같이 보도가 되었다. 뉴욕타임즈에서는 전기적 자극이 기억에 도움이 된다는 연구 발표‘, 월스트리트저널에서는 기역, 뇌과학 연구에서 충격라이브사이언스에서는 내가 어디에 주차했더라? 뇌에 자극을 주면 공간기억력이 향상" NEJM에서도 이 논문이 발표된 호에 논평을 통해 적은 수를 대상으로 하는 예비적인 연구고 재현연구가 필요하지만 보다 잘 고안된 연구를 통해 추가 확인할 가치가 있음이라고 실었다.

이 연구의 잠재적 가능성을 보고 조수아 야곱(Joshua Jacobs) 박사가 이끄는 국제연구팀이 원래 연구결과를 보다 많은 표본에서 재현하려는 연구를 시작하였다. 이 팀에서는 수년에 걸쳐 49명을 조사하여 통계적으로 보다 신뢰성 있는 결과를 내었는데 뇌 깊숙이 전극으로 자극을 하면 공간기억이 오히려 손상된다는 사실을 발견하고 충격을 받았다. 실망스러운 결과였지만 연구진은 뇌 자극이 어쨌든 기억에 영향을 미칠 수 있다는 것은 한 단계 진전된 연구라고 생각해서 그 결과를 NEJM에 투고하였다. 이것은 과학이 작동하는 방식인데 왜냐하면 부정적인 연구결과는 잘 발표되지 않는 것이 잘못된 과학정보가 만들어지는 원천으로 알려져 있기 때문이다.

과학계에서 연구결과의 재현 문제는 작년에 크게 논란이 되었다. 왜냐하면 많은 유명한 연구의 결과를 재현할 수가 없었기 때문이다. 10년 전에 스탠포드 대학의 이오아니디스(Ioannidis)대부분의 연구결과는 거짓이다라는 과학계에 경고성 논문을 발표하였다(2012년에 냉장고에 있는 대부분의 식품들이 암을 유발한다는 연구와 예방한다는 연구가 동시에 있다는 것을 보여주는 논문을 발표하였다. 한가지 예외 음식인 베이컨인데 암을 예방한다는 결과는 없고 오직 암을 유발한다는 결과는 있었다.) 이오아니디스는 저명한 학자였기 때문에 그의 논문은 2016년에만 800회 이상 인용되었다. 중요한 점은 과학계에서 재현성 문제에 대한 감수성은 항상 높았다. 그래서 야곱과 공동저자들은 NEJM이 그들의 논문을 실는 것을 거절했을 때 큰 충격을 받았다.

논문을 검토한 리뷰어는 기억을 증가시키는 지표를 발견하는 것이 훨씬 흥미롭다라는 피드백을 줬는데 이 말은 원래 논문처럼 양성 결과를 발표했다면 훨씬 낫을 것이라는 얘기다. (지난 봄에 ProPublica라는 잡지에서는 NEJM이 이전에 실린 자신의 학술지에 발표된 논문의 결과에 의문을 제기하는 논문은 실지 않는 태도에 대해 비판한 바가 있다.) 다른 리뷰어는 연구대상에게 삽입된 전극의 위치가 원래 연구와 달랐다는 점을 지적했다. 그래서 연구자들은 정확하게 동일한 위치에 전극이 삽입된 연구대상만을 가지고 분석했는데 결과는 동일했다. 그래서 야곱 등은 리뷰어의 의견에 오류가 있다는 점을 NEJM 편집진에 보냈는데 그들이 받은 답변은 논문이 거절된 것은 리뷰어의 특정 의견 때문이 아니라 NEJM이 출판할 수 잇는 용량보다 훨씬 많은 논문이 투고되기 때문이라고 했다(((사실 대부분의 학술지에서 논문 출판을 거절할 때 상투적으로 사용하는 이유이다.))) 이 말 자체는 틀린 말은 아닌데 특히 저명한 학술지의 경우에는 특히 그러하다고 할 수 있다. 신경과학 분야에서 가장 저명한 학술지 중의 하나인 뉴론(Neuron)에서는 이 연구를 금박 채택해서 지난 달에 발표하였다. (물론 이번에는 원래 논문만큼 언론의 팡파레를 받지는 못했다. 비록 월스트리트 저널에서 다뤄주기는 했지만 말이다.)

이 결과가 뉴론에 실린 그 주에 컬럼비아 대학에서 과학에서 재현의 문제를 다루기 위한 심포지움을 하루 종일 열었다. 국립과학원(National Academy of Science)의 회장과 미국 연구성실성국(US Office of Researching Integrity) 책임자와 NEJM의 책임 편집자인 제프리 드라젠(Jeffrey Drazen) 등이 발표를 하였다. 야곱은 청중으로 참여했다.

마지막 Q&A 때 야곱은 드라젠에게 만일 학술지가 유명한 연구에 대해 제대로 된 수준 높은 재현연구 결과를 실을 의무가 있는지를 묻고 자신의 연구가 NEJM에서 게재를 거절되었다는 점을 밝혔다. 드라젠은 야곱은 연구에 대해서는 얘기하지 않고 대신 편집자로서 자신의 권한이 없다. 책임은 문제제기를 하는 재현연구를 한 사람에게 있다. 원래 연구를 한 연구자들과 진실을 밝히기 위해 협력해야 한다고 했다. 우리는 누가 옳고 그른지에 대해 판단하려고 하지는 않는다. 우리가 알 필요가 있는 것-건강을 증진시킬 수 있는 진리-을 알려고 노력한다. 아주 간단한 이치이다.”

야곱은 이 대답이 그렇게 단순하지는 않다고 생각했다. 그는 대답이 이상하다고 생각했다. 연구 투명성과 재현성에 대한 패널토의에서 드라젠은 학술지는 정보를 전파하고 재현을 위한 일차적인 장이라는 식으로 말했기 때문이다. 문제를 제기하는 연구자자가 사실상 피고인인 원래 연구자와 문제를 정리하기 위해 할 수 있는 일은 거의 없기 때문이다. 많은 의사들과 과학자들은 환자 옹호단체, 과학전문기자들은 NEJM과 같은 저명한 학술지를 통해 의학계의 새로운 발견을 추적한다. 불분명한 과학 결과들이 공개적으로 도전받지 않으면 않을수록 오히려 견고한 지식이 될 가능성이 높아진다.

물론 수많은 의학적 혁신들이 생명을 구했다. 그러나 과학자들이 의학을 혁신(그리고 비용도 함께)하고 있음에도 불구하고 국립보건통계국(the National Center for Health Statistics)에서는 지난 달에 미국의 평균수명이 감소했다는 결과를 발표하였다. 강력하고 설득력있게 수명을 떠받치는 것은 지속적인 공중보건 노력이다.

의학은 와인과 같아서 값이 비싸다고 꼭 질이 좋은 것은 아니다. 역사적으로 현대의학의 가장 큰 업적이라고 할 수 있는 소아마비 백신의 영향도 위생개선이나 식품보관방법 개선의 효과와 비교하면 미미하다고 할 수 있다. 흡연과 안 좋은 생활습관의 영향으로 20세기 초까지만 해도 많지 않았던 폐암이 지금의 암 중에서 가장 중요한 사망원인이 되었다. 다행히 흡연율을 낮추려는 공중보건 노력이 1990년 정점에 도달한 이후 폐암 사망률이 감소하기 시작했다. 폐암 사망률은 흡연율과 밀접하게 연관되어 있기 때문에 흡연율이 떨어지면 같이 떨어지는데 다만 20년의 시차를 두고 발생한다.

미국인들을 괴롭히는 가장 흔한 건강문제는 흡연과 영양결핍, 신체활동 부족 등이 있다. 11월에 매사추세츠 대학 연구팀이 1987년에서 2008년까지 수만 명의 사람들을 대상으로 수행된 4개의 연구를 종합해서 분석한 결과 중등도의 생활습관 변화는 가장 중요한 사망원인- 4명중 1명의 사인-인 심장질환의 위험을 극적으로 개선하였고 가족적으로 심장질환의 위험이 높은 것으로 보여지는 사람도 다음 4가지 중 3가지 이상을 충족하면 위험을 반으로 낮출 수 있다. 1) 금연(비록 과거에 흡연을 했더라도), 2) 비만하지 말 것(과체중까지는 괜찮음), 3) 일주일에 한번 운동, 4) 진짜 음식을 먹고 가공식품을 먹지 않음. 두 가지 기준 만 충족해도 여전히 위험이 낮았다. 8월에는 국제암연구소에서 발표한 자료에서 비만이 갑상선암이나 난소암, 간암, 대장암과 관련이 있다는 결과를 발표되었다.

환자는 말할 것도 없고 심지어 의사들도 흔한 치료행위들이 얼마나 효과가 있는지 또는 그 효과를 어떻게 표현해야 하는지 모르는 경우가 많다. 샌프란시스코의 응급의학과 의사인 그라함 워커(Graham Walker)는 의사 자원자들과 함께 the NNT라는 웹사이트를 운영해서 의사와 환자가 약물이 얼마나 효과가 있는지 또는 없는지를 이해하도록 도와주고 있다. NNT'number needed to treat'의 약자인데 어떤 약물이나 시술을 통해 한명의 환자가 원하는 효과를 얻기 위해서는 몇 명이 치료를 받아야 하는지를 나타내는 지표이다. 언론에서는 약물의 효과는 상대위험도의 감소로 표현된다. 호그와트병(Hogwarts)라는 가상의 질환의 예를 들어보면 방송에서 어떤 약물이 이 질환으로 사망할 위험을 20% 낮춰다는 뉴스를 들을 수 있다. 꽤 괜찮은 효과인 것처럼 보이지만. 만일 호그와트병 환자 1000명 중에 10명이 사망하는데 모든 환자들이 이 약물로 치료를 받으면 10명이 아니라 8명이 사망한다는 뜻이다. 그래서 500명이 치료를 받으면 한명이 사망을 면한다는 의미가 되고 즉 NNT500이다. 이 정도면 괜찮다고 볼 수도 있겠지만 만일 이 약물의 필요위해수 NNH(number needed to harm)20 이라면 그리고 심한 부작용이이라면 이 약물로 한명의 생명을 구할 때마다 25명이 심각한 피해를 보게 되는 것을 의미하게 때문에 약물사용에 따른 위험과 편익의 교환조건이 안 좋아 보인다.

이제는 실제 많이 사용되는 약물인 아스피린의 경우를 보자 심장마비를 예방하기 위해 매일 아스피린을 복용하는 나이든 여성의 경우 NNT872, NNH436이다. 이 것이 의미하는 바는 1000명의 나이든 여성이 매일 아스피린을 10년간 복용하면 이중 11명은 심장마비를 피할 수 있는데 반면에 두 배가 넘는 사람은 아스피린을 먹지 않았더라면 없었을 위장관 출혈을 겪게 된다는 것을 의미한다. 대부분의 약물처럼 아스피린도 이 약을 복용하는 대부분의 사람들에게는 특별히 좋거나 나쁠 것이 없다. 대부분의 약물은 의미있는 피해를 주거나 도움을 주지 않는다. 대부분의 사람들은 의학이 확률의 문제라는 것과 씨름하고 있다. 미시건 주립의과대학의 학장인 애로 소사(Aron Sousa)는 흔히 사용되고 있는 상대위험도라는 지표는 끔찍하다고 말한다. 제약회사만 사용하는 것이 아니고 의사들도 사용하는데 의사들은 자신의 연구 결과가 보다 유용성이 있게 보이기를 원하기 때문이다. 그들은 진짜로 환자들이 이 약을 먹을 필요가 있다고 생각한다. 상대위험도는 NNT보다 훨씬 강렬하게 그런 느낌을 준다. 상대위험도는 거짓말이나 마찬가지다.

아주 예외적으로 좋은 효과를 나타내는 치료제도 NNT의 관점에서 보면 덜 인상적이다. 부비동염 치료에 사용되는 항생제는 15명을 치료하면 한명에서만 증상을 빠르게 완화시킨다. 반면 8명중 한명에서는 부작용이 있다. 노인에서 수면보조제로 사용되는 앰비엔(Ambien) 약물에 대한 메타분석을 보면 이 약을 복용하는 13명 중에 한명은 수면개선 효과-평균적으로 25분 정도-가 있지만 6명 중에 한명은 부작용이 있다. 가장 심각한 부작용은 교통사고 위험이 증가하는 것이다.

이 것은 일종의 인지부조화 또는 전문가의 우울증 상태이다. “나는 의사고 이 약물을 처방하는 것은 환자들에게 도움이 될 것으로 생각하기 때문이다. 하지만 특히 응급상황에서는 나는 거의 숙명론자가 되어버린다.” 만일 의사가 많은 사람들에게 큰 영향을 미치고 싶다면 음식이나 운동 또는 생활습관을 통해 할 수 있다. 이런 사실은 연구들을 자세히 보기 전까지는 도저히 개념적으로 받아들일 수 없었다.

공중보건 역사학자들은 지난 200년간의 평균수명의 증가의 대부분은 위생과 음식보관, 검역 등의 혁신에서 비롯되었다고 말한다. 소위 1차 공중보건혁명기인 1860년에 1920년까지는 항생제나 현대 수술방법이 적용되기 이전이었지만 가장 큰 수명 증가가 있었던 것이다.

1990년대에 미국암협회 이사회는 암 발생률을 1990년의 피크에서 낮추려는 국가적 노력을 시작하였다. 고무적이게도 모든 암 사망은 그 이후로 감소하고 있다. 여전히 1930년대 수준으로 돌아가기 위해서는 더 노력해야 한다. 의학적 혁신은 분명 도움이 되었다. 공중보건 전사회적으로 보면 게임체인저인데 대부분의 사람들은 그것을 믿지 않는다.

2014년에 미국인을 대상으로 서베이한 결과에서 전형적인 성인들은 1800년대 중반 이후의 평균수명 증가의 80%를 현대 의학의 공으로 생각한다는 것을 발견했다. 일반 대중은 전반적으로 우리의 증가된 수명 중 의료가 기여한 역할에 대해 과대평가한다. 공중보건이나 사회적 결정요인의 역할을 잘 인지하는 못하는데 이러한 인식은 공중보건 분야에 예산을 배정하는 것을 방해한다. 반면에 의료분야에 예산을 과대배정하게하고 의료비를 줄이려는 노력을 방해한다.

최근에 의회에서 통과된 21세기치료법에는 63억불의 예산이 배정되었다. 누가 암연구를 지원하기 위한 법률에 대해 반대할 수 있겠는가? 미국가정의학회와 미국공중보건학회장은 이 새로운 법률에 반대하면서 이 법률이 35억불의 공중보건 예산을 빼앗아 갈 것이라고 했다. 새로운 법률은 질병을 예방하고 치료할 수 있는 예방접종이나 금연프로그램의 예산을 빼앗아 갈 것이다. 이 새로운 법률은 FDA가 제대로 된 임상시험이 아니라 관찰연구나 또는 제약해사가 제공하는 요약데이터에 근거해서 신약을 승인하는 것을 허용하게 될 것이다. 이 법을 좋아하지 않는 유일한 사람들은 약물승인과정, 안전을 연구하는 사람들과 제약회사에서 돈을 받지 않는 사람들이다.

의학연구는 그 특성상 지식에 대한 점진적으로 추구이다. 연구를 하다보면 처음에는 별 성과없이 끝나는 일도 전혀 이상한 일이 아니다. 새로운 법률이 효과적이고 오래 지속되는 치료법을 신속하게 발견하는데 기여하기를 바라지만. 현대 의학의 교훈은 명확하다. 효과없는 치료법도 오래 지속될 수 있다.

 

 

 

by 카이로스 | 2019/07/20 19:12 | 의학 | 트랙백 | 덧글(0)

불필요한 치료의 대유행-항암제

의학에서는 무작위임상시험(RCT) 결과가 치료효과를 판단하는 황금기준이다. 하지만 모든 RCT가 동일한 가치를 가진 것은 아니다. 임상시험 중에 좋은 의도로 진행된 진료행위가 연구를 망칠 수 있다. 특히 함암제 연구에서 흔히 시행되는 교차시험(crossover)이 그러하다.

함암제에 대한 교차시험에서는 대조군에 속한 환자가 처음에는 위약을 받지만 질병이 진행하면 실험약을 받게 된다. 따라서 진정한 의미의 대조군은 아니라고 할 수 있다. 교차시험의 장점은 많은 환자들에게 실험약을 투여할 기회를 부여하는 것이 지만 실제 약효를 흐리는 쪽으로 연구결과가 영향을 받을 수 있다.

2010년 교차시험 설계에 힘입어 프로벤지(Provenge)FDA에서 승인을 받은 첫 번째 암 백신이 되었다. 암 백신은 일종의 면역치료로 약물로 환자 자신의 면역체계를 자극하여 암 세포를 공격하도록 하는 것이다. 전이 암을 치료하기 위해 암 백신을 개발하려는 시도가 있었지만 모두 비참하게 실패한 이후라 프로벤지의 승인은 열광적인 환영을 받았다. 한 과학잡지는 새로운 패러다임의 문을 열었다가고 보도하기도 했다. 단 프로벤지는 암세포의 성장 자체를 억제하지 않기 때문에 이 약이 정말 작동하는지는 알기 어려웠다는 점을 빼고는 말이다.

프로벤지는 원래 전립선암의 진행을 막는 지를 보기 위한 임상시험인 IMPACT연구에 기반해서 승인을 받았는데. 실제 전립선암의 진행을 막지는 못하는 것으로 나타났다. 연구가 3년 반 정도 진행될 때까지 프로벤지를 받은 암환자와 위약을 받은 환자 모두 비슷한 정도로 암이 진행했다. 다만 프로벤지를 받은 암환자의 생존기간이 위약을 받은 환자보다 4개월가량 늘어났다. 하지만 IMPACT연구 설계가 가지는 특성 때문에 정말 프로벤지가 생존기간을 늘렸는지는 알 수 없었다.

프로벤지는 암의 성작을 억제하지 않았기 때문에 이 연구를 시작할 때 많은 환자들은 진행성 전립선암의 치료제인 독시탁셀(docetaxel)이라는 항암제를 복용하기 시작했다. 위약을 받은 환자들도 암이 진행했기 때문에 시차를 두고 프로벤지 복용군으로 교차 적용되었다. 그리고 암이 계속 진행되었기 때문에서 시차를 두고 독시탁셀을 투여받았다. 결국 위약을 시작한 군은 적은 숫자가 그것도 나중에 독시타셀을 투여 받았다. 임상시험의 결과는 최초에 프로벤지 투약군이 생존기간이 길다는 것이었지만 이 결과가 프로벤지가 작용해서 생긴 것인지는 확실히 말할 수 없었다. 프로벤지 군에서 생존기간이 약간 늘어난 것이 프로벤지를 받았기 때문인지 아니면 대조군이 독시탁셀을 나중에 받았기 때문인지 구별할 수 없는 것이다.

프로벤지가 승인되고 후에 연방정부의 보건의료연구및질평가기관(Agency for Healthcare Research and Quality, AHRQ)는 프로벤지의 효과에 대한 모든 근거를 조사하는 기술평가보고서를 발간했는데 결론적으로 프로벤지가 암을 효과적으로 치료한다는 중간정도의 근거가 있다고 했다. 동시에 IMPACT연구에서 프로벤지 투약군은 항암치료를 먼저 받기 시작했다는 사실도 동시에 지적했다. 이 보고서는 함암제의 충분한 복용이라는 맥락에서만 프로벤지는 효과가 있는 것으로 나타낸다고 결론지었는데 다른 말로 하면 임상시험의 효과가 프로벤지 때문인지 항암제 때문인지 불확실하다는 것을 의미한다.

AHRQ의 책임자는 임상시험에서 항암제인 독시탁셀을 복용한 환자는 암이 진행했기 때문이고 따라서 무작위 할당은 깨진 것이라고 말했다. 항암제를 승인하는 기준을 높이는 것을 지지하는 종양의사는 만일 치료제가 사탕(Pixy Stix)이라도 아마 비슷한 효과를 얻었을 것이라고 했다. 사탕을 복용한 집단이 암이 진행하면 진짜 항암치료를 받기 때문이다.

프로벤지와 관련해서 더 중요한 이슈는 FDA의 승인과정에 있다. 많은 치료법이 임상시험에 기반해서 승인을 받는데 정작 임상시험에서 효과가 확인되지는 않는다. 모든 임상시험은 대부분 이런 문제를 가지고 있다. 그리고 약이 승인된 이후에는 무작위임상시험을 하기가 어렵다. 미국의사협회지(JAMA Oncology)에 발표된 한 연구에 따르면 함암제가 임상시험에서 확실히 효과가 있더라도 임상시험의 환자가 전형적인 환자를 대표하는 것은 아니기 때문에 실제 상황에서는 효과가 없거나 있더라도 미미할 수 있다. 실제 치료를 받는 암 환자를 등록하는 체계를 보완해서 추가적인 정보를 얻는 것이 필요하다.

이상적으로는 치료제가 효과가 있다는 소견과 효과가 없다는 소견은 아무리 초기라도 같은 정도로 과학적인 엄밀한 조명을 받아야 한다. 하지만 학술잡지와 과학자들과 미디어 모두 새로운 치료법이 진짜 효과가 있다고 나타났다고 결론짓는 연구들을 선호한다.

 

 

by 카이로스 | 2019/07/01 22:36 | 의학 | 트랙백 | 덧글(0)

불필요한 치료의 대우행- 무릎 관절경 수술(연골판부분절제술)

무릎은 가장 문제를 많이 일으키는 관절이다. 괄절경을 이용한 연골판부분절제술(arthroscopic partial meniscectomy)는 미국에서 한해에 대략 50만건 정도가 행해지고 비용은 4조원에 달한다. 연골판은 초생달 모양으로 생긴 섬유연골조직인데 무릎관절을 안정화시키면서 쿠션 역할을 해준다. 나이가 들어감에 따라 특별한 부상을 당하지 않더라도 연골판이 찢어지는 일이 생긴다. 연골판부분절제술은 연골판의 손상된 부위를 제거하고 다시 초생달 모양으로 만들어서 통증을 완화시킬 목적으로 시행된다. 이 시술은 시범적으로 시행되는 정도가 아니라 선진국에서는 가장 흔한 수술치료 중의 하나가 되었다. 그리고 최근에 많은 연구들은 이 수술이 무릎통증에 효과가 없다는 것을 보여주고 있다.

앞서 심장동맥의 예에서 보았던 안구-협착 반사 현상이 여기서도 나타난다. 무릎통증이 있는 환자가 병원에 오면 MRI를 찍게 되고 찢어진 연골판이 발견된다. 환자는 자연스럽게 수술을 원하고 의사도 수술을 원한다. 환자는 수술을 받고 물리치료를 받는다. 그럼 환자의 증상은 좋아지는데 사실은 수술 때문에 좋아진 것은 아니다.

2013년에 미국의 7개 병원에서 45세 이상의 환자를 대상으로 연구한 결과를 보면 대부분의 환자에서 수술하고 물리치료를 하는 것과 물리치료만 받는 것은 똑같은 효과를 나타냈다. 2개의 공공병원과 물리치료 클리닉에서 수행된 다른 연구에서는 두 방법은 치료 2년 후에 똑 같은 효과를 보였다.

핀랜드의 5개 정형외과 병원에는 연골판부분절제술의 효과를 가짜수술(sham surgery)와 비교하는 무작위임상시험을 하였다. 가짜 수술을 위해 의사는 환자를 수술실로 보내서 실제로 관절경 수술할 때와 동일하게 피부를 절개하고 아무런 시술도 하지 않은 상태로 다시 피부를 봉합했다. 환자 자신이나 의사 모두 누가 진짜 수술을 받았고 누가 가짜 수술을 받았는지 모르게 했다. 1년 후에 결과를 평가했을 때 가짜수술을 받은 환자나 진짜 수술을 받은 환자 모두 효과가 동일했다. 오히려 진짜 수술을 받은 환자들은 나중에 무릎관절염이 더 많이 생겼다. 미국에서 연골판부분절제술은 매우 비싸다. 비록 안전한 수술이긴 하지만 물리치료만 받는 것보다 부작용의 위험이 높은 것은 사실이다.

50세 이상 성인 중에 최소 1/3MRI를 찍어보면 연골판 손상이 있다. 하지만 그 중 2/3는 아무런 증상이 없다. 증상이 있는 사람도 연골판 손상보다는 관절염 때문일 가능성이 많다. MRI를 찍기 전에는 연골판 손상이 있다는 것을 전혀 알 수가 없는데 한번 MRI를 찍으면 결국은 별 도움도 되지 않는 수술을 받게되는 것이다.

수술치료의 경우에는 약물과는 달리 위약과 비교하는 임상시험을 하기가 어려운 게 사실이다. 흔히 행해지는 연골판부분절제술이 효과가 없다는 높은 수준의 연구가 있음에도 불구하고 계속 시행되는 이유가 뭘까?

첫 번째는 이 연구 들이 수술이 불필요하다는 것을 입증한 것은 아니기 때문일 것이다. 이 연구들은 연골판부분절제술이 별 도움을 않은 사람들을 대상으로 수행되었기 때문에 실제 도움이 될 수도 있는 사람은 빠졌을 수 있는 것이다. 연골판 파열은 사람마다 다른 양상으로 나타난다. 대규모 연구를 시행하더라도 의사들이 보는 다양한 연골판 파열을 모두 포함하기는 어렵다. 그리고 현실에서는 수술이 어떤 환자들에게는 도움이 된다는 강력한 증거들이 있기도 하다. 이 분야에 저명한 의사인 존 크리스토퍼(John Christoforetti)는 연골판부분절제술이 통증이 지속되는 관절염 증상이 아니고 간헐적으로 날카로운 통증이 있는 환자들에게는 매우 도움이 된다고 한다. 신체활동이 적으면서 점차로 진행되는 무릎통증을 호소하는 보통 사람들도 MRI를 찍어보면 연골판 파열이 있는 사람들이 많이 있는데 이 사람들은 수술을 첫 번째 치료방법으로 택하면 안되는 것이다.

불필요한 연골판부분절제술이 널리 시행되는 것은 환자들 자신 때문이기도 하다. 의사들을 인터뷰해보면 많은 환자들이 수술을 원하고 심지어 의사에게 요구하기도 한다. 의사가 거절하면 수술을 해줄 의사를 찾아 나서기도 한다. 크리스토포레티는 자신의 경험을 다음과 같이 말한다. ‘먼 곳에서 환자가 수술을 위해 찾아왔는데 수술 적응증이 아니라서 비록 수술을 하면 내가 돈을 벌지만 환자와 보호자에게 수술이 도움이 되지 않는다고 설명했다. 이 환자는 얼굴에 미소를 띠고 진료실에 나갔는데 나중에 의사가 환자의 아픔에 무관심한하다는 평가를 병원 홈페이지에 올려놓았다.’

그렇다면 의사들이 어떻게 해야 할까. 크리스토포레티는 동료의사들이 다음과 같이 말한다고 한다. ‘고민하지 말고 그냥 수술해버려. 수술한다고 해서 아무도 너에게 화내지 않아. 수입도 늘어날 거고. 그냥 수술해


by 카이로스 | 2019/06/28 11:46 | 의학 | 트랙백 | 덧글(0)

불필요한 치료의 대유행- 고혈압 약 아테놀올


 미국 질병관리본부에 따라는 미국 성인 세 명 중에 한명은 고혈압을 가지고 있다. 혈압은 혈액이 우리 몸을 돌아다닐 때 혈관을 얼마나 세게 밀고 있는 지를 측정하는 것이다. 더 세게 밀수록 심장에는 더 무리가 된다. 고혈압이 있으면 미국에서 사망원인 1위인 심장 질환의 위험이 크게 증가하고 3위인 뇌졸중의 위험도 증가한다.

그래서 제임스 블랙 경이 1960년대에 심장박동을 느리게 하고 혈압을 낮춰주는 베타차단제(beta- blockers)를 발견한 공로로 노벨상을 받은 것은 당연하다고 할 수 있다. 노벨위원회는 이 발견이 심장병 치료 약물 개발로 이어지면 200년 전에 강심제인 디지탈리스가 발견한 이후로 심장병 치료에 가장 위대한 전기가 될 것이라고 찬양하였다. 1981년 미국 식약청은 극적으로 혈압을 낮추는 것이 확인된 첫 번제 베타차단제 약물인 아테놀올(atenolol)을 승인하였다. 이후 아테놀올은 다른 혈압치료제의 효과를 비교하는 표준치료 약물이 되었다.

 1997년 스웨덴의 병원에서는 9천명 이상의 고혈압 환자를 대상으로 아테놀올과 다른 비교약물 치료군을 무작위로 배당하여 최소한 4년 이상 혈압 감소 효과를 비교하는 무작위임상시험을 실시하였다. 비교약물은 아테놀올과 비교하여 사망자도 적었고(204vs 234) 뇌졸중도 적었다(232 vs 309). 그런데 혈압을 낮추는 효과는 두 약물이 거의 동일하였다.

유명한 약인 아테놀올은 왜 사람 생명을 구하는데 효과가 없었을까? 이 이상한 결과는 아테놀올과 위약을 비교하는 후속연구를 촉발하였는데 아테놀올은 혈압을 낮추는 효과는 있었지만 심장마비나 생명연장 효과는 없었다. 2004년에는 24,000명의 환자를 포함하는 8개의 무작위임상시험 결과를 분석한 연구에서 아테놀올이 심장마비나 사망을 낮추지 못한다고 결론을 내렸다. 단지 아테놀올 치료를 받고 죽은 사람들의 혈압 수치만 낮춘 것이다.

혈압 수치를 낮출 수는 있지만 그게 꼭 결과가 좋아진다는 것을 의미하지는 않아요’. 생활습관 변화를 지지지하는 심장전기생리학자긴 존 만드로라(John Mandrola) 박사는 환자가 약을 먹고 수치는 좋아지면 건강도 좋아진 것으로 생각하게 된다고 하였다.

베타차단제 효과의 전체적 모습은 복잡하다. 어떤 약물은 확실히 심부전이 있는 환자에서 뇌졸중이나 심장마비의 발생 확률을 낮추는 것으로 나타났다. 그러나 독립적으로 체계적고찰 연구를 수행하는 코크란연합(Cochrane Collaboration)의 최신 리뷰에서는 베타차단제를 고혈압의 첫 번째 치료약물로 권고하지는 않고 있는데 그 이유는 치료 효과가 적고 사망위험이나 심장질환을 의미 있게 낮추지 않기 때문이다.

저명한 의학잡지인 란셋에 기고한 한 연구자는 아테놀올을 다른 약물과 비교하는 표준치료제를 쓰는 것에 의문을 제기하면서 뇌졸중은 아테놀올 치료군에서 더 많이 발생한다고 덧붙였다. 2012년에 미극의사협회지(JAMA)에 발표된 연구에 따르면 아테놀올은 3천만건 이상이 처방되고 그 비용은 26천만 달러에 달한다고 한다. 아테놀올은 젊은 사람에서 뇌졸중을 낮춘다는 일부 연구가 있지만 나이 든 사람에서 오히려 위험을 높인다는 증거도 있다. 그런데 그 약을 많이 복용하는 집단은 노인들이다. 메디케어 처방 데이터베이스인 프로퍼블리카(ProPublica)2014년 자료에 따르면 아테놀올은 260만건 이상 처방되어 전체 3,362개의 약물중에 31번째로 많이 처방되었다. 한 가정의학과 의사는 2014년에 65세 이상 환자에서 1,100개 이상의 처방전을 발행해서 아테놀올을 가장 많이 처방하는 의사중의 한명이 되었다. 그 이유를 직접 물어보았더니 나뿐 아니라 많은 의사들이 아테놀올을 처방한다’. 무작위 임상히험에서 효과가 없었다는 것이 입증되었는데도 계속 처방하는 이유를 물어보자 나는 많은 의학잡지를 보지만 그런 결과는 본 적이 없다.’ ‘그리고 환자들이 잘 치료를 받고 있다. 관련 논문을 내게 팩스로 보내달라고 하였다.

위싱톤 대학 심장내과의 브라운 박사는 의사들이 한번 수련을 마치면 그 다음에는 직업이 되고 돈을 벌려고 노력하지 꼭 새로운 지식을 습득하려 하지는 않는다고 하였다. 그래서 진짜 중요한 변화는 한 세대가 지나야 일어난다고 하였다.

보건의료산업계에 정보와 기술을 제공하는 QunintileIMS에 모아진 데이터에 따르면 지난 5년간 아테놀올 처방은 매년 3백만 건씩 지속적으로 감소하고 있다. 이러한 추세가 유지된다면 아테놀올이 효과가 없다는 것이 높은 수준의 연구를 통해 입증된 지 20년 후에나 시장에서 퇴출될 것이다.

 

 

by 카이로스 | 2019/06/24 23:28 | 의학 | 트랙백 | 덧글(0)

불필요한 치료의 대유행- 스탠트 시술 2


환자들이 의사를 방문할 때 병원에서 받는 치료는 의학연구를 통해 근거가 확보된 것으로 당연히 가정하게 된다. 병원에서 처방받는 약물이나 수술이 효과가 없었다면 처방될 리가 없지 않겠는가?

현대 의학의 경이적인 발전-정밀한 수술을 가능하게 하는 영상의학, 일상적으로 이루어지는 장기이식, 미숙아를 완전히 건강한 아이로 만드는 치료, 항암요법-이 있었지만 연구에 따르면 효과가 없거나 심지어 위험한 치료를 받는 경우도 적지 않다. 의사들이 과학의 최신 발전 내용을 따라잡지 못한 결과일 수도 있고 또는 잘 알고 있지만 그 시술이 병원에 수익을 가져다주기 때문에 계속 시행할 수도 있다. 또는 그 시술이 인기가 많고 환자들이 원하기 때문에 시행하기도 한다. 어떤 시술은 진짜 효과가 있는 지 확인도 되지 않은 상태에서 시행되기고 하고 어떤 시술은 처음에는 효과가 있다는 근거가 있었지만 나중에 더 좋은 연구에 의에 효과가 있다는 것이 반박되었지만 여전히 수년 동안, 심지어 수십 년 동안 표준치료로 남아 있기도 한다.

당신이 복용하고 있는 약물이 수천 명에서 시험되었고 정말 많은 목숨을 살렸지만 당신한테는 그러지 못할 확률이 충분히 있다. 반대로 많은 사람에게 피해를 준 약물이 당신에게는 피해를 안 줄 수도 있다. 현재 광범위하게 사용되고 있는 약물 중에는 그 약을 복용하는 사람에게 좋은 쪽이던 나쁜 족이던 아무 영향이 없는 경우도 있다.

2013년에 수행된 한 연구에서는 2001년부터 2010년까지 현재의 진료행위를 평가해서 저명한 의학잡지인 NEJM(New England Journal of Medicine)에 발표된 363편의 논문을 전부 검토한 적이 있다. 이중에는 지속적 라임병(Lyme disease) 증상에 항생제를 쓰는 것(도움이 안됨) 대장암 수술 때 감염을 막기 위해 특수한 스폰지를 사용하는 것(오히려 감염이 더 많이 발생) 등이 있다. 이 결과는 메이오클리닉에서 발생하는 잡지(Mayo Clinic Proceedings)에 발표되었는데 전체 363편의 연구 중 146편의 연구가 현재의 표준적 의료행위가 전혀 도움이 안되거나 기존의 행위보다 열등하다는 것을 입증하였다. 138편의 논문이 현재의 의료행위가 더 효과적이라는 것을 시사했고 79편은 결론을 내지 못했다. 효과가 없는 것으로 나타난 의료행위 중에는 수백 만명의 일상생활에 영향을 미치는 것들이 있는데 예를들면 당뇨환자에서 혈압을 매우 낮게 유지하기 위해 집중적인 치료를 하는 것은 어느 정도 혈압이 높은 것을 용인하는 치료와 비교할 때 심장마비나 사망의 위험을 더 낮추지 못한다. 어떤 예들은 직관에 어긋나기도 하는 데 심폐소생술에서 인공호흡을 같이 하는 것이 심장압박만 하는 것과 비교해서 더 효과적이지 않다. 유방암 생존자들이 팔이 부으면 물건을 들지 말라고 권고를 받는데 사실은 물건을 드는 것이 증상을 개선시킨다.

위의 연구와는 별개로 비슷한 주제에 대해 오스트리아 정부의 지원을 받아 불필요한 의료행위를 줄일 목적으로 수행된 연구가 2012년에 있었는데 안전하지 않거나 효과가 없는 156개의 의료행위가 활발히 시행되고 있는 것를 확인하기도 하였다. 비슷한 연구들이 또 있는데 13,000명의 임상의사들이 포함된 48편의 연구를 리뷰한 연구에서 의사들이 검진에 대해 어떻게 인식하는 지를 조사하였는데 의사들이 선별검사의 잠재적인 해로움을 과소평가하고 잠재적인 이득은 과대평가하는 경향이 있다는 것을 보고했다.

이런 경향은 가까운 시일 안에 바뀔 것 같지 않다. '21세기 치료법(21st Century Cures Act)'-미국에서 드물게 초당적으로 통과된 법-1400명이 넘는 로비스트에 의해 추진되어 201612월에 통과되었는데 그 핵심은 새로운 약물의 사용이나 의료기구를 승인할 때 필요한 근거의 수준을 낮추는 것이다. 게다가 지난달 트럼프 대통령은 사람이 죽어가는데 약물 사용 승인을 보류하고 있다고 식약처(FDA)를 비난한 바 있다. 대폭 완화해야 할 규제가 현재 FDA 규제의 80%에 해당한다고 하였다. 그래서 식약처장의 유력한 후보인 기술개발자 출신의 짐오닐(Jim O'Neil)은 약물이 효과가 있다는 것이 입증되기 전이라도 승인이 되는 것을 공개적으로 지지하였다. ‘사람들이 자신들이 스스로 위험을 감수하고 약물 사용을 시작할 수 있도록 하자라고 주장하였다.

미국에서는 보다 많은 약과 의료장비가 필요한 사람에게 신속하게 사용될 것으로 예상된다. 그들은 근거가 부족한 치료에 따른 문제점이 커질 것으로 예상된다. 최근 STAT에 실린 컬럼에서 두 명의 존스홉킨스 대학 의사과학자들이 새로운 ‘21세기치료법식약처 승인이라는 인증의 가치를 예전 수준으로 낮출 것이라고 하였다. 1962년 미국의회는 수면보조제인 탈리도마이드에 의해 수천 명의 사지결손 기형아가 태어난 사건 이후에 신약승인 근거 수준을 높인 중요한 결정을 한 바 있다. 부시와 오바마 대통령 때 공중보건국장을 역임한 스티븐 갈손(Steven Galson)1962년에 FDA가 도입한 강화된 승인절차가 식약처가 국민건강에 가장 크게 기여한 것이라고 강조한 바 있다. 그는 그전에는 시장에 판매중인 많은 약물들이 적응증 대로 사용하였을 때 효과가 없었다라고 말했다.

혁신과 규제 사이에 적절한 균형을 찾는 것은 매우 어려운 일이다. 그런데 한번 치료약이 사용되기 시자하면 반박하는 증거가 있더라도 계속 사용되는 경향이 있다. 2007년 미국의사협회지(JAMA)에 실린 논문에서 미국의 스탠포드 대학의 연구자이자 통계학자인 존 이오아니디스(John Ioannidis)는 표준적인 치료 방법이 효과가 없다는 것이 의심의 여지없이 과학적으로 입증이 된 후에도 10년이 걸려야 사라진다는 것을 발견했다.

종양내과 의사이자 메이오클리닉 잡자의 공동저자이기도 한 비네이 프라사드(Vinay Prasad)는 의학이 새로운 치료는 증거가 불충분해도 쉽게 받아들이는 반면에 불필요하다는 확실한 근거가 있어도 없어지는데 시간이 걸린다고 하였다. 그에게는 불필요한 치료를 포기하도록 만든 아픈 경험이 있었다. 내과 전공의 때 안정적인 흉통이 있는 중년 여성 환자를 치료하는 팀에 있었는데 그녀는 스탠트 시술을 받고 뇌졸중이 발생해서 뇌손상이 생겼다. 그는 지금도 그 얘기를 할 때 약간 주춤했다. 시카고 대학 교수인 아담 시푸(Adam Cifu)도 비슷한 경함이 있는데 그는 폐경기 여성이 호르콘 치료를 하는 것이 심장을 위해 좋다는 확신을 가지고 있었다. 20세기 초에는 연간 9천만 건의 처방이 이루어졌는데 그 때에서야 심장이 도움이 안되고 오히려 해가 된다는 임상시험 연구결과가 나왔다. “나는 내가 내린 모든 결정을 돌이켜야만 했다. 당신이 그게 필요하다고 하지 않았느냐는 환자를 볼 때 뜨끔하다.”

그래서 그는 프라사드와 함께 2015년에 치료방법을 번복하는 것을 끝내자는 의미의 ‘Ending Medical Reversal, 새로운 치료 도입할 때 근거수준을 높이자는 요청이라는 책을 출판했다. 프리사드는 의학계는 새로운 발견에 대해서는 보상하지만 최초의 발견이 타당한지 재현하는 것에 대해서는 보상을 하지 않아요라고 했다.

클리블랜드 심혈관내과의 과장인 스티븐 니센(Steven Nissen) 박사는 최소한 스탠트와 관련된 상황은 호전되고 있다고 말한다. 그는 미국 심장내과학회 전임회장으로서 안정적 환자가 스탠트 시술 대상이 되는 지침을 만들도록 도왔다. (니센과 그의 동료는 약물치료에 잘 반응하지 않고 잠시 통증 완화가 있더라도 심한 통증이 지속되면 스탠트 사용이 정당화 될 수 있다고 하였다.) 이런 지침 덕에 명백히 불필요한 스탠트 시술의 횟수는 2010년과 2014년 사이에 의미있게 감소하였다.

하지만 최근에 미전역에 있는 1600개 병원에 대한 최근 평가에서는 여전히 안정된 환자를 대상으로 하는 전체 스탠트 시술의 절반 가량은 부적절한 시술로 결론짓고 있다. 니센은 상황은 나아지고 있지만 아직 만족할 수준은 아니다. 경제적 인센티브를 제거하는 것이 행태를 변화시킬 수 있을 것으로 생각한다. 우리 병원의 의사들은 스탠트 시술을 하던 하지 않던 정확히 같은 봉급을 받는다. 나는 이것이 차이를 만들고 불필요한 시술을 억제한다고 생각한다.’

이년 전에 블룸버그 언론인 세 명은 뉴욕시의 마운틴사이나이 병원은 스탠트 시술환자에게 응급실예약을 준다고 보도한 바 있다. 왜냐하면 응급상황에서 보험적용이 더 잘 되기 때문이다.(심장마비가 온 환자는 스탠트 시술이 생명을 구하는데 절대적으로 기여한다.). 마운틴사이나이 병원은 심도자실에서는 77세 환자의 인터뷰와 함께 연보를 통해 자신들이 얼마나 많은 스탠트 시술을 했는지를 자랑하였다. 이 환자는 의사가 자신의 처방을 잘 따르고 건강하게 먹고 금연하고 삽입된 스탠트가 지속되면 나는 건강할 것이다라고 인터뷰했는데 사실 스탠트 부분은 빼도 결과는 동일할 것이다.

어떤 전문직이라도 나쁜 행동에 대해 돈을 지불하면서 좋은 행동을 하도록 만들기는 쉽지 않다. 그러나 여기에는 시장왜곡으로만 설명할 수 없는 것들이 더 있다. 최근에 브라운 박사는 80명의 의사를 대상으로 강의를 하였는데 강의 초반부에 그가 치료한 그래서 스탠트 시술을 피한 회사 중역의 검사결과를 보여주었다. 다음에 스탠트와 비침습적 치료의 효과를 수천 명의 환자에서 비교한 무작위임상시험 결과를 제시하였는데 그 결과는 스탠트가 안정적 환자에게는 아무런 이익이 없다는 것이다. 그는 강의를 듣던 의사들에게 그래도 회사 중역과 비슷한 소견을 가진 사람에게 카테타 시술(시술 후에는 스탠트 시술을 받을 것이 거의 분명한)을 위해 의뢰할 것인지를 물었다. 최소한 절반 이상이 그렇게 하겠다고 하였다. 참가자 중에 한명은 우리가 뭘 해야 하는지 알지만 왜 그렇게 해야하나요?’ 라고 되물었다.

2007년에 COURAGE trial이라는 기념비적 연구에서 스탠트가 심장마비나 사망을 예방하지 못한다는 결과가 발표된 후에 샌프란시스코 대학의 연구자들이 심장내과 의사들을 대상으로 90분간의 심층인터뷰를 하였다. 심장내과 의사들에게 한 곳 이상의 동맥에 좁아져 있지만 증상이 없는 가상의 시나리오를 제시하고 스탠트 시술을 권할지를 물어보았다. 거의 모든 의사들이 - 이중에는 검사나 시술을 한다고 해서 인센티브를 받지 않는 의사들도 포함되어 있다- 같은 대답을 하였다. 그들은 연구결과를 알고 있지만 여전히 환자들에게 스탠트를 받도록 의뢰하겠다고 하였다. 그 이유는 네가지 정도인데. 1) 의사들은 조깅의 구루였다가 급사한 짐 픽스(Jim Fixx) 같은 사례들을 떠 올리면서 환자가 스탠트를 받지 못했는데 사망하게 되면 크게 후회할 것 같다고 하였다. 저자들은 심장내과 의사들이 가용성 추단법(availability heuristic,)의 영향을 받은 것으로 판단했는데 가용성 추단법이란 노벨상을 받은 심리학자인 아모스 트버스키(Amos Tversky)와 다니엘 카네만(Daniel Kahneman)이 쉽게 기억할 수 있는 극적인 사례지만 실제로는 매우 드물고 상관없는 사례에 기반해서 중요한 의사결정을 하는 인간 본능을 설명하기 위해 만든 용어이다.

2) 심장내과 의사들은 스탠트가 환자의 불안을 줄일 수 있다고 믿었다. 3) 의사들은 만일 환자들이 사망해서 소송이 걸린다면 스탠트 시술을 받은 경우가 받지 않은 경우보다 법정에서 자신들을 잘 변호할 수 있을 것으로 느꼈다. 캘리포니아에서는 이 환자가 사망 2년 전에 뭔가 사건이 있었다면 적극적인 치료를 하지 않은 의사는 쉽게 소송대상이 될 수 있다. 그리고 가장 강력한 이유는 4) 스탠트가 효과가 없다는 데이터에도 불구하고 의사들은 스탠트가 도움이 되지 않는다는 것을 믿을 수가 없었다. ‘스탠트는 그 자체로 너무 말이 되는 시술이다.’ 환자가 흉통이 있고 의사가 협착이 있는 것을 봤는데 어떻게 협착을 뚫는 것이 증세를 호전시키지 않을 수 있겠는가?

1980년대 후반에는 혈관을 뚫는 것이 비침습적 방법보다 효과는 적고 더 위험하다는 증거들이 나타나기 시작했다. 에릭 토폴(Eric Topol)은 안구-협착 반사(oculostenotic reflex)라는 용어를 만들었는데 의미는 만일 협착을 보게 되면 반사적으로 막힌 부위를 뚫게 된다는 것이다. 에릭 토폴은 시술을 하는 심장내과 의사들에게는 막힌 곳을 볼 때마다 스탠트를 넣어야 한다는 저항하기 어려운 유혹을 느끼게 된다고 하였다. 스탠트가 효과가 없다는 수천 명의 환자를 대상으로 한 무작위 임상시험 결과는 무시되는 것이다. 스탠트 시술을 과학자들이 흔히 말하듯이 생물학적 개연성(bio-plausible)이 있다, 즉 직관적으로 볼 때 효과가 있는 것이다. 인간의 인간을 발명한 것이 아니기 때문에 인간에게 일어나는 일은 매우 복잡하고 인과관계에 대한 통찰력은 거의 없다시피 하다.

 

우리 모두 생물학적으로는 타당해 보이나 실제로는 효과가 없는 약을 복용하거나 시술을 받을 수 있는 것이다.

 

by 카이로스 | 2019/06/23 23:26 | 의학 | 트랙백 | 덧글(0)

◀ 이전 페이지          다음 페이지 ▶